「表裏比興の者」と豊臣秀吉に評された稀代の謀将です。
信濃先方衆として甲斐武田氏家臣となった信濃の地域領主・真田氏の出自。昌幸は幼時から信玄に仕え、人質という境遇の中で信玄からの外交内政のあらゆる戦略戦術を実践で学び、厚遇を受け寵愛されていました。武田信玄は「わが眼の如し」と信頼していました。武田氏滅亡後に自立して後北条氏や徳川氏との折衝を経て豊臣政権下において大名となります。
戦法は臨機応変、縦横無尽で家康が最も恐れた男でした。恐れることになった戦いが家康軍と対峙した二度にわたる上田合戦です。上田城に籠った真田勢は、わずかな兵で果敢に戦い頑強に抵抗して領土を死守しています。
二度目の合戦では、関ヶ原へ行軍途中の徳川秀忠軍が率いる三万八千は撤退を余儀なくされ、あげくに関ヶ原合戦に遅参するという大失態を演ずることになります。小国経営にあたって大国を怖れない昌幸の外交戦略は、徳川、北条、上杉と次々に陣営を変えながら三者を牽制して領土領民を守ることでした。さらに領地を奪いに来た相手には、武門の意地と武名を懸けて対抗しています。
関ヶ原の合戦では、真田親子は昌幸と次男信繁（幸村）は豊臣方西軍に、長男信之は徳川方東軍について、真田家の存続にいたります。
関ヶ原の合戦後、家康は真田昌幸と次子は死罪、真田氏の所領である信濃上田を没収されるところでしたが、家康側に属した長子の信之、及び信之の舅である本多忠勝の必死の助命嘆願により赦免が認められます。昌幸と信繁（幸村）は高野山の麓である九度山に配流され、大坂の陣が起こる直前に亡くなりました。
昌幸の死後、信繁が大坂の陣で入城した際は、家康は驚愕して立ち上がり「親（昌幸）の方か、子の方か」尋ね、子の方だと聞くと、まだ幸村の本領を知らない家康は胸を撫で下ろしたようです。それだけ昌幸を恐れていました。家康が「稀代の横着者」と昌幸を評したように、昌幸は家康にとって、一筋縄ではいかない男でした。