尾張国海東郡（現在の海部郡）に生まれ、幼名は市松。 父は市兵衛正信で、家業は桶屋だったといいます。母が秀吉の母（大政所）の妹であり、秀吉とは従兄弟同士になり、 その縁で幼少から秀吉に仕え豊臣秀吉の配下の中でも屈指の猛将として名を馳せています。
賤ヶ岳の合戦では「七本槍」の中でも一番槍として活躍し、見事に敵将を討ち取るという戦功を挙げました。この他の合戦でも播磨三木城、因幡鳥取城攻め、山崎の合戦に参加して、数々の武功を挙げており、尾張にある清州城付近二十四万石の所領を与えられます。
秀吉死後は石田三成と合わなかったことが原因で、盟友・加藤清正らとともに、反三成派に加わります。家康とともに関ヶ原開戦の契機となった会津攻めに加わり、小山会議において率先して家康への臣従を誓い、西下して前哨戦の岐阜城攻めでも奮戦、これを攻略するなど活躍しました。
関が原では東軍の先鋒となって、西軍最大兵力である宇喜多秀家の大軍と激戦を展開します。その勝利に大いに貢献して、安芸広島四十九万八千石の太守となりました。しかし、家康政権下では、外様大名取り潰し策が始まり、秀吉恩顧の正則は、家康が最も警戒した一人でした。台風で被害を受けた広島城の修理を無断で行なったことを口実にして、四万五千石の大名に改易されます。
戦国時代の天国と地獄を経験しています。猪突猛進の猛将というイメージが強い正則ですが、情にもろく涙もろい性格で家臣を信頼し、また家臣からも信頼される人物でありました。